蒲公英 - 制藥技術的傳播者 GMP理論的實踐者

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[歐盟GMP和PIC/S] PICS驗證指南(VMP,DQ,IQ,OQ,PQ中文)可編輯

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發表于 2019-6-27 14:46:29 | 只看該作者 回帖獎勵 |倒序瀏覽 |閱讀模式
PICS驗證指南(VMP,DQ,IQ,OQ,PQ中文)

1.  文檔歷史

2.  導言

PIC/S 和 EU GMP 指導原則的附錄 15 中對確認(Qualification)和驗證(Validation)的基本原則 及應用進行了闡述。

本文件包含了藥物生產過中與設備確認和工藝驗證相關的如下這四個方面的建議,驗證主計劃 、安裝和運行確認、非無菌工藝驗證、 清洗驗證。

本文件中的建議確定了上述這四個方面的基本原則。

2.1本文件的目的

2.1.1 這些建議性文件的主題涉及的是那些審計人員和制藥企業都認為需要對現行 PIC/S GMP 指導原則進行補充的領域。
2.1.2 本文件的目的在于給 GMP 審計人員提供一個指導文件,可用于培訓和檢查的準備工作。
2.2 范圍
2.2.1 每個建議文件中所確定的原則既適用于原料藥也適用于制劑。
2.2.2 在公布時,本文件反映了當前的技術水平。但并不能因此而成為技術革新和追求卓越的一種障礙。
2.2.3 本文件中的建議并不強制制藥企業執行。然而,制藥企業應當要適當考慮這些建議。
2.2.4 需要注意的是本文件并未包括會影響 GMP 的計算機系統方面的附加要求。
2.3 確認和驗證的目的
在于建立和提供如下這些方面的書面證據:
2.3.1 廠房,設施,設備和工藝是根據 GMP 要求進行設計的。這通常就是設計確認(DQ,Design Qualification)。
2.3.2 廠房,設施和設備是根據設計要求進行建造和安裝的。這就是安裝確認(IQ,Installation onQualification)。
2.3.3 廠房,設施和設備的運行符合其設計要求。這就是運行確認(OQ, Operational Qualify action)。
2.3.4 一特定工藝能夠持續地生產出符合預期質量標準和質量屬性的產品。這就是工藝驗 證(PV, ProcessValidation)。也被稱為性能確認(PQ, Performance Qualification)。
2.4 術語
2.4.1 本文件中所用到的術語,若現行 PIC/S GMP 指導文件中沒有對其進行解釋,則在本文件的結尾處會有其解釋。
2.4.2 有必要對術語的可替換性進行說明,特別是那些國際認可的術語。“驗證(Validation)”通常被認為除了驗證工藝本身外,也包括設備確認(equipment qualification)的安裝確認和運 行確證。然而,在本文件中,這些術語是不能互換的。
2.5 何時進行確認和驗證
2.5.1 廠房,設施,設備或工藝的可能會直接或間接影響到產品質量的方方面面及其重大變更都應當要進行確認和驗證。
2.5.2 設備確認(Equipment qualification)并不是一個新概念。很多供應商經常會在安裝前或安裝后進行設備核查(Equipment check)以確認其功能是否能符合已定標準。
2.5.3 類似的,產品和工藝的開發(Development), 放大(Scale-up)和投產(Transfer into production)也不是一個新概念。盡管術語會變化,甚至不同的用戶有不同的術語,但驗證的基本概念是不變的。
2.5.4 然而,在過去,一般來說,無論是設備供應商還是制藥企業都沒有對確認和驗證工作的書面記錄給予足夠的重視。因此,公司經常不能向審計人員提供書面材料說明其何時和如何進行了這些確認和驗證工作。
2.5.5 不可能很明確地確定何時需對哪些具體的方面進行確認和驗證,因為生產操作和設 施在規模和復雜性上都有很大的不同。
2.5.6 GMP要求每個制藥企業都要確定需要進行哪些確認和驗證工作以證明特定操作的關鍵方面是受到控制的。人們對一個操作中哪些方面是關鍵的成為一個共識并充份理解還需要很長一段時間。
2.5.7 在驗證方案中,公司應當要清楚地說明每個確認和驗證項目的關鍵因素。
2.5.8 編定工作計劃文件時,盡可能的考慮采用先進標準。
2.5.9 公司在進行確認和驗證項目時,是需要相當多的資源的,特別是時間,資金和人員方面的。
2.5.10 有很多種方式來進行確認和驗證。每個公司會有其首選的一套方法,審計人員會根據其自身的特點來考慮。
2.5.11 確認和驗證工作會需要供應商,合作者以及顧問的專業人員參加。在這種情況下,合同提供者有責任從項目控制和文件上確保驗證工作質量。
2.5.12 確認和驗證工作并不是一次性工作,比如說,新的生產操作的啟動。在第一次執行之后,還應當要有后續工作。
2.6 變更控制
2.6.1 公司有義務對藥品生產中所用到的廠房,設施,設備,物料和工藝的變更進行控制并確保對所涉及系統處于持續的驗證狀態。
2.6.2 在相關公司文件中要對此義務進行說明。比如說,質量手冊,質量方針文件、驗證主計劃。作為公司質量管理系統的一部分,公司應當要正式建立變更控制程序。
2.7 確認和驗證的職責

2.7.1 制藥企業中確認和驗證的職責是方面的。現行PIC/S GMP 指導文件中說,通常來說,生產部門和質量部門是有責任的。“確保已做了適當的驗證工作。”

2.7.2 GMP 指導文件中明確指明了生產部門和質量部門的責任,實際上,通常驗證項目也會涉及到其它部門,比如說,工程部,研發部以及合作者。
2.7.3 制藥企業有責任確定其內部人員和外部合作者在確認或驗證項目中各自的責任。這 應當是驗證主文件的一部分。然而,公司的 QA(Quality Assurance function) 通常要起到對整個確認和驗證的整個過程進行監控的關鍵作用。
2.7.4 建議公司對驗證工作進行積極地協調和管理。為達到這個目的,通常建立驗證小組并明確各個驗證小組成員的責任。公司的最高管理層應當要理解,一個驗證項目所需要的人力,時間和資金,并要為工作的開展提供必要的資源。
3. 確認和驗證之間的關系
設計確認-安裝確認-運行確認-工藝驗證(性能確認)- 變更控制-設計確認
4. 驗證主計劃
4.1. 基本原則
4.1.1 通常驗證需要對工藝中的各個工序進行細致的準備的和安排。此外,應當要根據正式批準的標準工作和管理程序來有計劃地開展所有相關工作。此外,驗證還有如下特征:
多學科方法,驗證具有一個獨特的特征那就是驗證工作需要各方面專家的合作,比如藥劑人員、工藝人員、計量人員、分析人員、生物技術人員、工程人員及 QA驗證專家等。
嚴格的時間期限:一般來說,驗證工作需要有嚴格的時間安排。通常驗證是采用新工藝、新設備進行常規操作之前的最后一個研究階段。
成本:驗證研究是成本很高的,因為它們需要專業人員的時間和昂貴的技術。
4.1.2 驗證的上述這些因素驗證的實現需要有一個很好的組織機構。驗證主計劃(ValidationMaster Plan, VMP)中應當要對此進行足夠詳細地描述。
4.2 目的
4.2.1 驗證主計劃(VMP)應當要對整個驗證操作,組織機構,內容和計劃進行全面安排。驗證方案(VMP)的核心是列出所有需要驗證項目及其時間安排。
4.2.2 驗證主計劃(VMP)有助于管理層:
-知道驗證項目所涉及到的時間,人員和資金
- 理解驗證的必要性。
驗證方案(VMP)也有助于驗證小組的所有成員:

- 知道他們各自的任務和職責。 驗證方案(VMP)也有助于 GMP檢查人員。  - 理解公司進行驗證的方法和進行所有驗證活動所建立的組織。

4.3 定義
4.3.1 驗證計劃(VMP)是對公司的整個體系,及用于建立性能充分性的方法進行綜述的文件。
4.4 范圍
4.4.1 驗證主計劃(VMP)應當要包括所有和關鍵技術操作相關的驗證活動,所有和公司內產品和工藝控制相關的驗證活動。它還包括關鍵生產設備的控制設備的確認。
4.4.2 它包括:前瞻性驗證同步驗證,回顧性驗證以及再驗證。
4.4.3 如果是一些大型項目,比如說建造新的廠房等,最好的辦法往往是單獨編寫一份驗證主計劃(VMP)。(在這種情況下,驗證主計劃(VMP)應當是整個項目管理的一部分。)
4.5 格式和內容
4.5.1 驗證主計劃(VMP)是個概述性文件,因此它應當要簡潔明了。驗證主計劃(VMP)不需要重復在其它地方已有的文件,只需參考這些文件即可,比如方針文件,標準操作規程(SOP) 和驗證方案/報告等。驗證主計劃(VMP)應當要經過管理部門批準。
4.5.2 一個驗證主計劃(VMP)應當要包括如下這幾方面的資料。
4.5.2.1 公司的驗證方針,驗證主計劃(VMP)所包含的所有操作的概述,地點和時間安排(包括先后順序)。所有驗證活動的組織結構。
4.5.2.1 如下工作的人員職責
- 驗證主計劃(VMP)
- 每個驗證項目的具體方案
- 驗證工作
- 報告和文件的準備和控制
- 驗證過程中每個階段的具體驗證方案和報告的批準
- 引用和評審的跟蹤系統
- 驗證所需的培訓
工廠/工藝/產品描述
4.5.2.3 提供其它文件的引用號。應當要包括是否要進行驗證的理由說明,驗證方法和驗證程度的理由說明。
注:驗證的基本原則是對工藝,系統等進行挑戰。對于所有還未到達“最壞情況”的情形都要進行理由說明。為了對“最壞情況”進行驗證,可以考慮對產品/工藝進行分組。當“最壞情況”不能被模擬時,則應當要確定所做分組的理由。
特殊工藝考慮
4.5.2.4 在該標題下,要簡要說明那些工廠和工藝等的特殊性質和要求,它們對生產出符合質量的產品是至關重要的或者是需要額外注意的。
需驗證產品/工藝/系統的列表
4.5.2.5 驗證主計劃(VMP)中所包含的所有驗證活動都應當要以矩陣的形式進行概述和編排。這樣的矩陣應當要提供一個概述,并包括如下內容:
驗證主計劃(VMP)中所包含的所有項目,這些項目對驗證所需的程序進行了描述“也就是 IQ,OQ和/或 PQ”。它也應當要包括那些用于確定工藝和系統的驗證狀態所用的分析技術的驗證。
驗證方法,也就是前瞻性驗證,回顧性驗證和同步驗證。 再驗證活動實際狀態和將來的安排。
關鍵合格標準
4.5.2.6 上述項目的關鍵合格標準的綜述。 文件格式。
4.5.2.7 應當要對方案和報告所用的格式進行描述或參引。 所需的標準操作規程(SOP)。
4.5.2.8 列出所有相關的 SOP。
規劃和時間安排
4.5.2.9 驗證主計劃(VMP)中應當要對完成整個驗證所需的人員(包括所需的培訓),設備和 其它特殊要求進行估計。整個項目的時間安排,及子項目的詳細規劃。這個時間安排可以包括在上述的矩陣中(4.5.2.5)。驗證安排需要進行定期更新。
變更控制
4.5.2.10 公司應當承諾要對物料,設備,設備或工藝(包括分析技術)的重大變更進行控制。
5.安裝和運行確認
藥品生產過程中所用到設備的安裝確認和運行確認的建議。
5.1 原則運行確認
5.1.1安裝確認和運行確認通過適當的性能測試和相關的文件與記錄確保設備和輔助系統 或子系統都是正確的,將來的所有操作都是可靠的,都會在規定或指定的操作范圍內。
5.1.2 這些建議概述了所有藥品生產(包括原料藥 API)過程中所用到的系統,或子系統(設備)包括支持系統的安裝確認和運行確認的基本原則和基本要求。這些建議涵蓋了新建或改造系統或子系統的安裝和運行。
5.1.3 確認的詳細程度和范圍在很多方面是和所涉及設備的復雜性及設備能影響藥品質量 的關鍵屬性息息相關的。然而,無論是設備的簡單零件或是一個高壓鍋的安裝和操作都應當要遵從這些基本原則。
5.1.4 基本原則如下

(a) 設備的安裝應當要符合安裝設計(InstallationPlan),需根據供應商的要求或其它特定要求進行正確地安裝。

(b) 草擬校驗,維護和清洗要求的程序,并對其進行審閱,最終批準作為正式的標準操作規程(SOP),成為公司 SOP 系統的一部分。
(c) 確立正確的操作要求,并要進行檢測確保設備在正常情況下和“最壞情況”下都能得到正確地運行。
(d) 對于新的設備,應當要確立操作者培訓要求,并形成文件。
5.1.5 在實施驗證的每個階段,都需要對具體方案,文件,程序,設備,質量標準,檢測結果的合格標準進行審閱,復核和批準。希望在生產過程中所涉及到的主要部門比如工程部,研發部,生產部,QC和 QA的人員,經過驗證委員會或QA 的批準后,能積極地參與到驗證中來。
5.2 安裝確認(IQ) - 概述
5.2.1 安裝確認是在工藝驗證前所必需要完成的工作。它通常是由工程部門來實施完成的。
需根據工程管路圖和在項目規劃階段開發的工廠功能標準來進行設備,管路,維護和儀器的安裝與核查。安裝確認(IQ)應當要包括系統各個部分,管路和儀表的標識及所有安裝好的設備符合既定要求的書面記錄。
5.2.2 確定每個已安裝設備的維護要求,并形成文件。收集和校對供應商的操作的工作手冊,維護和清洗要求。這些都是一個合格的安裝確認所必要的文件。
5.2 安裝確認(IQ) - 概述
5.2.1 安裝確認是在工藝驗證前所必需要完成的工作。它通常是由工程部門來實施完成的。
需根據工程管路圖和在項目規劃階段開發的工廠功能標準來進行設備,管路,維護和儀器的安裝與核查。安裝確認(IQ)應當要包括系統各個部分,管路和儀表的標識及所有安裝好的設備符合既定要求的書面記錄。
5.2.2 確定每個已安裝設備的維護要求,并形成文件。收集和校對供應商的操作的工作手冊,維護和清洗要求。這些都是一個合格的安裝確認所必要的文件。
校準要求
5.3.3 (a) 確認已根據合適的國家標準對校準設備進行了校準。
(b) 對運行確認(OQ)階段所用到的計量裝置進行校準。
(c) 對和已安裝的設備有關的計量裝置進行校準。
(d)設備在以后使用過程中所用到的計量裝置的校準要求需要確定。
供應商的核查
5.3.4 對于復雜的或是大件的設備,制藥企業可能會選擇去供應商的組裝車間對設備進行發貨前的核查,但發貨前的核查并不能代替安裝確認。然而,這個階段所用的核查和整理的文件可能會和在安裝確認(IQ)階段所做的一些核查是一樣,因此,在可能適當減少一些安裝確認的核查工作。
安裝確認(IQ)
5.3.7 在安裝確認階段,公司應當要將安裝設備的預防性維護要求整理成文件。在這個階段,應當要將新設備和預防性維護要求添加到制藥企業的預防性維護計劃中去。應當要根據設備供應商規格和操作規程草擬設備的清洗要求,包括消毒和/或無菌要求。經過運行確認(OQ)的觀察和性能確認(PQ)階段的的確認之后,應將草擬的設備清洗要求正式確定。
5.4 運行確認(OQ) - 概述
5.4.1 運行確認是項調整技術功能的工作,通常被稱之為試運行(commissioning)。進行設備或系統操作的關鍵變量的研究,確定系統或子系統操作的關鍵性質。所用的檢測設備在使用前都應進行標識和校驗。批準和執行檢測方法,并對檢測結果進收集和評估。
5.4.2 在這個階段,確保所有操作的檢測結果符合預定的合格標準是很重要的。
5.4.3 在運行確認階段,期望生產廠家能草擬出設備和維護計劃,清洗活動,維護要求和校驗計劃的標準操作規程。
5.4.4 應當要有切實可行的變更控制程序在運行,涵蓋整個項目的所有過過程,從預規劃階段到最終的工藝驗證合格。
5.5 運行運行確認(OQ) - 必備項
5.5.1 應當按照已批準的方案進行運行運行確認。在運行確認階段應當要確認設備或工廠 的關鍵參數。運行運行確認計劃應當要確定這些內容:需對關鍵變量進行哪些研究,這些研究的先后順序,要用到的測量設備,所要符合的合格標準。關鍵變量的研究應當要包括細節和檢測及設備是如何工作的(這在設計標準中應有定義)。
5.5.2 如果可行的話在進行運行運行確認時應當要采用模擬產品。關鍵變量的研究應當 要包括一系列條件,包括操作的上下限和環境,通常被稱之為“最壞情況”條件。這些條件不表示是導致產品不合格或工藝失敗的條件。
5.5.3 成功完成運行確認之后應當可以確定設備的操作規程和操作者指南。這些資料是對 操作者進行培訓的基礎,使操作者能成功的操作設備。
5.5.4 安裝確認階段所起草的清洗程序,在成功完成運行確認之后,也定當得以確定,成為正式的 SOP。如果可行的話,這些 SOP 應當在性能確認(PQ)階段進行驗證。
5.5.5 在成功完成安裝確認和運行運行確認工作之后,設備就可以準許正式進入下一個階 段的驗證工作中去了(工藝驗證)。在準許之前,應當要完成校準,清洗,預防性維護和操作者培訓及其相應文件。準許時應當要有安裝確認和運行確認的書面批準件。
5.6 再確認
5.6.1 只有根據變更控制程序對將要進行的變更進行了充份的評審和批準之后,才能進行設備的更改和移位。評審程序應當要考慮設備的再確認。對于細小變更或對最終產品或中間產品質量沒有直接影響的變更,應當通過預防性維護程序的文件體系進行處理。
5.7 已有(使用中)設備的確認
5.7.1 當不可能對已有設備進行具體的安裝或運行確認的話,也應當要有資料支持和確證 設備關鍵變量的操作參數和限度范圍。此外,應當要書面的設備校準,清洗,預防性維護,操作規程和操作者培訓程序,作為有相應的操作 SOP。
6. 非無菌工藝驗證
6.1 基本原則
工藝驗證是確保工藝(在指定的設計參數范圍內)有能力持續地,可靠地生產出符合所需質量的產品的一種方法,并提供書面證明性資料。這些建議中所概述的的要求和基本原則適用于非無菌劑型的生產和包裝。包括新工藝的初驗證,更新工藝的后續驗證和再驗證。
6.2 基本要求
6.2.1 任一生產工藝或包裝工藝都會涉及一系列可能會影響產品質量的因素。在產品的開 發和工藝優化研究階段應確定這些因素。在完成了開發和優化之后,工藝驗證提供了結構化的方式對那些會影響最終產品質量的因素進行了系統評估。
6.2.2 通常希望在商業批生產之前就完成工藝驗證(前瞻性驗證)。如果不能實現的話,則需要對在日常生產中對工藝進行驗證(同步驗證)。已經生產了一定時間的工藝也是需要驗證的。(回顧性驗證)
6.2.3 從理論上說,任一工藝只需進行一次驗證。但實際上工藝很難保持不變。比如說,組分發生了變化(原輔料和包裝材料),設備發生了更改,工藝環境不能保持和初驗證時的一樣。所以定期進行再驗證是必要的。
6.2.4 需明確確定公司的工藝驗證方針和方法。
6.3.3 每個實驗都應當完全按照已批準的具體方案進行安排并整理成文件。這個文件應 當包括如下元素:
(a) 工藝描述,
(b) 實驗描述,
(c) 所用設備/設施(包括測量/記錄設備)的詳細描述,及其校驗狀態。
(d) 要監控的變量,
(e) 取樣 - 何處,何時,如何和樣品數量,
(f) 需監控的產品性能/屬性指標,及其檢測方法,
(g) 接收標準,
(h) 時間安排,
(i) 人員職責,
(j) 記錄方法和評估結果的詳述,包括統計分析。
6.3.4 所有的設備,生產環境和分析方法都應當要經過充分的驗證,(安裝確認/運行確認)。
所有參與驗證工作的人員都要得到適當的培訓。實際上,運行確認是可以采用實際產品批次的。這項工作也符合前瞻性驗證的要求。但是這種驗證方法并不是標準規范。
6.3.5 只有在確定了關鍵工藝參數,設備到位,原料質量標準和環境參數確立之后才可以準備主批記錄(MasterBatch Documentation)。
6.3.6 應當要用這個指定的生產工藝連續生產幾批最終產品。理論上,工藝運行的次數和觀察應當要足以建立變量的正常范圍和趨勢,并提供足夠的數據用于評估。一般認為根據最終批準的參數進行生產的三個連續批號,能有合格的質量的話,就可以形成一個適當的工藝驗證。實際上,這可能會需要相當的時間來積累這些數據。
6.3.7 最好是批量要和計劃中的大生產的批量大小要一致。有時候會遇到起始物質短缺的 情況,這種情況下,在方案設計中應當要考慮批量減少的影響。一旦開始了大生產,所有假設的正確性都應當要得到闡述。
6.3.8 在批生產過程中,每個階段都應當要進行足夠的檢測。對最終產品和包裝也要進行全面的檢測。
6.3.9 被驗證的批次,其相關的文件應當要很充分。在驗證報告中應當要包括如下內容:
(a) 工藝描述 - 批文件/包裝文件,包括關鍵步驟的詳細描述,
(b) 概述從過程控制和最終檢測中所獲得的檢測結果,需包括不合格的。當原始數據沒有包括在其中時,應該要有其參引號,并標明其保管在何處。
(c) 對于所有方案之外所做的工作和偏差都應當記錄在案,并對其進行解釋。
(d) 對結果進行審核,并和期望值進行比較。
(e) 在完成了整改工作或重做工作之后,驗證負責委員會/人應當要對驗證工作給出一個合格/不合格的正式結論。
6.3.10 在完成了評審的基礎上,需對日常生產中所需的過程控制和監控程序給出建議。這些會作為批生產或包裝記錄的一部分,或者寫成標準操作規程(SOP)。還要說明限度,頻次,及一旦出現了超出限度,所要采取的措施。
6.3.11 如果驗證批是要銷售的話,則其生產的條件要完全符合 GMP 和制劑上市許可(如果可行的話)要求。在制劑上市許可中會標明所用的車間,該制劑上市許可將允許某一特定劑型的生產。如果合適的話,這些批次在放行之前需經過有資格人員的正式確認。
6.4 同步驗證
6.4.1 在有些情況下,在開始日常生產之前,不能完成驗證項目。在這些情況下,是會事先知道這些制劑是要銷售的。這些情況往往是工藝邊轉讓給第三方合同生產者/裝配者。
6.4.2 此外,有很多情況下,在正常生產中對工藝進行驗證也是合適的。這些情況有,比如說,先前已驗證制劑的劑量發生了改變,片劑形狀發生了改變。
6.4.3 在這些情況下,重要的是所用的車間和設備在這之前要已經驗證過,且要由有足夠權威的人員給出進行同步驗證的決定。
6.4.4 在文件方面的要求是和前瞻性驗證的要求是一樣的,在方案中需指明過程控制檢測 項目和最終產品的檢測項目。在產品銷售之前,完整的方案和報告需審閱并批準。
6.5 回顧性驗證
6.5.1 在許多公司,日常生產的很多工藝都沒有進行過正式的備有證明文件的工藝驗證。
6.5.2 對這些工藝進行驗證是可能的,通過歷史資料提供必要的書面證據說明所用的工藝是可靠的。該類驗證所涉及的步驟包括制訂方案,實驗結果審評報告,給出結論和建議。
6.5.3 這類驗證只適用于完善的工藝,若最近對產品的組成,操作程序或設備進行了更改,則該類驗證就不適用了。
6.5.4 這類驗證所需的資料來源包括,批文件,工藝控制流程,維護日志,人員變更記錄,工藝能力研究,最終產品的資料,還包括趨勢卡和穩定性研究結果。
6.6 再驗證
6.6.1 再驗證提供了證據說明工藝和/或工藝環境的變化,無論是有意的或是無意的,都不會對工藝特點和產品質量產生負面影響。
6.6.2 再驗證的的兩大類型:
(a) 當發生了已知變更時進行再驗證(包括將工藝轉讓給另一個公司,或從一個生產地點移到另一個生產地點),
(b) 在一定的時間間隔進行階段性再驗證。
6.6.3 要有適當的系統來保證這兩種情況下再驗證的進行。文件要求和工藝最初的驗證相同,在很多情況下所用的方案也是類似的。
6.6.4 需對工藝和工藝環境的變更進行定義,詳述如下。
6.6.5 非無菌工藝的階段性再驗證的必要性要低于無菌工藝。如果是在傳統設備上所行的標準工藝,類似于回顧性驗證所需要的資料評審就可以足以確保工藝仍然是能得到控制的。此外,還需考慮如下這些:
(a) 配方,起始物質生產商所用的方法所發生的變更。
(b) 根據已建立的程序進行的設備校準。
(c) 根據程序進行的預防性維護。
(d) 最新的和所遵循的 SOP。
(e) 仍然適用的清洗和衛生程序。
(f) 設備和儀器的計劃外變更或維護。
6.7 變更控制
6.7.1 變更控制在任一質量保證體系中都是一個重要的因素。對于任何要對產品組分,工藝,設備,工藝環境(地點),制備方法,檢測方法進行的更改或其它任何可能會對產品質量或支持系統操作產生負面影響的變更,都應當要有書面的程序規定所要采取的措施。
6.7.2 所有的變更都應當要由生產部,QC/QA,R&D,工程部和法規事務部的代表正式提出整理成文件并認可。應對很有可能產生的影響,風險評估,進行評估,并討論再驗證的必要性和所需進行的程度。變更控制系統應確保所有變更都得到了很好的研究,文件化和批準。
6.7.3 根據變更了的工藝生產出來的產品,若負責人員對變更并不完全知情或沒有進行充 分考慮,是不能批準銷售的。
6.7.4 需要再驗證的變更如下:
(a) 原料的變更(物理性質,比如密度,粘性,粒徑分布等,是會影響到工藝或產的),
(b) 起始原料生產者的變更,
(c) 包裝材料的變更(比如用塑料的換玻璃的),
(d) 工藝的變更(比如,攪拌次數,干燥溫度),
(e) 設備的變更(如增加了自動檢測系統)。類似設備的變更一般不需要進行再驗證。
(f) 生產區域和支持系統發生的變更(如區域的重新安排,新的水處理方法)。
(g) 工藝轉移到另一個地點,
(h) 不期望的變更(如在自檢或工藝趨勢資料日常分析中所發現的)。
7. 清洗驗證
7.1 原則
7.1.1 其它的制劑或原料藥,清洗劑,微生物或其它物料(如空氣浮塵,灰塵,潤滑劑,原料,中間體,輔劑等)都可能會污染制劑或原料藥。在很多情況下,同一設備用于多個產品的生產。為了避免對后續產品產生污染,充分的清洗程序是必要的。
7.1.2 清洗程序應該要嚴格遵守慎重建立并驗證過的實施方法。制劑生產和原料藥生產在這方面的要求是一樣的。無論如何,在生產工藝的設計和實施過程中,應當要盡量減少污染,使其降到合格水平。
7.1.3 清洗驗證是一書面證據,說明已批準的清洗程序能使設備適用于制劑或原料藥的生產。
7.1.4 清洗驗證的目的在于確認清洗程序是可靠的,這樣可以將日常分析監測工作省略或減少到最少。
7.2 目的和范圍
7.2.1 這些建議對清洗程序驗證進行了敘述,清洗程序的目的在于去除前一產品、清洗劑的殘留及控制潛在的微生物污染。
7.2.2 這些建議適用于制劑和原料藥的生產。
7.3 總則
7.3.1 通常,只需對于接觸產品的設備表面的清洗程序進行驗證的。對于非直接接觸,但產品有可能會移動進去的部位,也要進行考慮。比如說,封口,法蘭,攪拌軸,烘箱風扇,加熱元件等)。
7.3.2 對于銷售產品的交替生產,其清洗程序要得到充分的驗證。
7.3.3 通常來說,如果是同一產品的連續生產,則不需要每批生產之后都要進行一次清洗,則可確定一定的時間間隔和清洗方法。
7.3.4 在對一清洗程序進行評估時,有幾個問題是需說明的,比如:
- 在何點開始對設備或系統進行清洗?
- 表面清洗(Visually Clean)指的是什么?
- 是否需要對設備進行手工擦洗?
- 用溶劑洗了之后,還要進行手工擦洗,其目的在于什么?
- 人工清洗程序在批與批之間和產品與產品之間是如何變化的?
- 最適合的溶劑或清潔劑是什么?
- 對于同一設備,生產了不同的產品是否需要不同的清洗程序?
- 清洗過程需進行幾次才可以確保設備的每個零件都得到了充分的清洗?
7.3.5 類似產品和類似工藝的清洗程序是不需要逐個進行驗證的。可行的方法是為這些類 似產品和類似工藝選擇一個有代表性的范圍,然后根據所選產品和工藝的相關關鍵問題確定一合理的驗證方案。再考慮相關合格標準的基礎上,則單獨開展“最壞情況”的驗證研究。這類驗證工作也被稱之為“括號法”。
7.3.6 一清洗程序至少要成功應用于三個連續批號,才能說其是已經驗證的。
7.3.7 來自于不同供應商的原料可能會有不同的物理性質和雜質情況。因此在設計清洗程 序時,要考慮到這些差異。
7.3.8 已驗證清洗程序的變更控制是必要的。在下面這些情況下應當要考慮再驗證:
(a) 設備,產品或工藝發生了更改
(b) 在一定時間間隔進行的階段性再驗證。
7.3.9 人工清洗應當要比在線清洗系統CIP system)更多的進行重評估。
7.3.10 一般認為“測試到通過清洗”“Test until clean"是不可行的。這個概念涉及到清洗,取樣和檢測,并一直重復到殘留量達到了合格限度。對于已有驗證過清洗程序的系統或設備,則不需要“測試到通過清洗”“Test until clean"。“測試到通過清洗”“Test untilclean"不能用來代替清洗程序驗證。
7.3.11 當所涉及的產品是有毒的或高危的,則可用具有類似物理性質的產品來代替這些產品本身。
7.4 文件
7.4.1 需要有清洗驗證方案在其中會制訂程序來說明如何進行清洗過程驗證。它應當包 括如下內容:
-驗證的目的,
-進行和批準驗證研究的責任,
-所用設備的描述,
-生產結束和清洗程序開始之間的間隔,
 -每個產品、生產線、設備的清洗程序,
-連續進行的清洗循環的次數,
-常規監測內容,
-取樣程序,包括采用該取樣程序的理由,
-明確確定取樣點,
-回收率研究的研究資料,如果可行,
-分析方法及方法的檢測限和定量限,
   -合格標準,包括設定限度的理由,
   -根據“包括法 Bracketing”概念,該驗證所適用的其它產品,工藝和設備,
   -何時需要進行再驗證。
7.4.2 清洗驗證方案應當要由工廠管理層正式批準,這樣才能確保管理層對方案中所確定 工作所涉及的各方面是知情并接受的,比如說,人力資源。QA 應當要參與方案和報告的批準。
7.4.3 要有最終的驗證報告。驗證報告要給清洗過程是否已得到成功驗證的結論。要規定所用分析方法的限制(比如,在什么分析限度,清潔度是可測的。)該報告要經工廠管理層批準。
7.4.4 清洗過程要寫成相應的 SOP。
7.4.5 對所做的清洗,要保留其記錄,記錄應當要包括如下內容:
 -所清洗的設備和區域,
 -進行清洗的人員,
 -進行清洗的時間,
 -清洗的 SO,
 -先前在該設備上生產的產品。
7.4.6 清洗記錄應當要由清洗操作者和負責生產的人簽名,并由 QA 審核。
7.5 人員
7.5.1 應當要對負責日常清洗的操作工進行培訓,使其懂得已驗證清洗程序的應用。對于所開展過的培訓都要有培訓記錄。
7.5.2 由于其固有的不確定性,對人工清洗程序進行驗證是很困難的。因此,應定期檢查參與人工清洗程序的員工。
7.6 設備
7.6.1 需仔細研究設備的配置,確定關鍵區域(這些最難清洗的地方),特別是應用了半自動或全自動在線清洗系統的大型系統。
7.6.2 對于難去除的產品(如,大型生產中的柏油狀或粘性殘留物),難清洗的設備(如:流化床干燥器用的袋子),或有高度安全風險的產品(如:有著高效生物制品達到可接收標準很難進行檢測),應當要使用專用設備。
7.7 微生物方面
7.7.1 對于適宜于微生物繁殖的環境(如:濕度,溫度,縫隙和粗燥的表面)及儲存時間都要進行考慮。目的在于防止過多的微生物污染。
7.7.2 清潔程序的驗證,還應該包括設備使用后到清洗之間的,以及清洗后到下一次使用之間的時間限制和保存要求。此舉的目的在于確認日常清洗及設備的儲存不會引起微生物的繁殖。
7.7.3 設備通常需要保存在干燥的環境中,且不允許在清洗之后有水份的殘留。
7.8 取樣
7.8.1 應當要根據清洗驗證方案進行取樣。
7.8.2 有兩種可行的取樣方法,表面直接取樣法(擦拭法)和間接取樣法(使用淋洗溶液)。兩種方法結合使用通常被認為是最理想的。特別是當表面直接取樣難以實現時。
A. 表面直接取樣法
(i) 應當要確定取樣工具和取樣介質的適用性。取樣工具的選擇會影響到取樣的準確性。確保取樣媒介和溶劑是適用的這一點是很重要的。
B. 淋洗液取樣
(i) 淋洗液取樣可以對較大的表面進行取樣。此外,也可以對不易到達的區域和設備中平時不拆卸下來的部分進行評估。不過,需考慮污染物的溶解性。
(ii) 當淋洗液取樣用于清洗程序的驗證時,需使用直接測量法來測量溶劑中的產品和污染物殘留。
7.9 清洗劑
7.9.1 應當要對清洗程序去除清洗劑的能力進行評估。需規定清洗后清洗劑含量的合格限度。理想的是沒有殘留檢出。在進行清洗程序驗證時還要考慮清洗劑分解的可能性。
7.9.2 生產商應當要知曉清洗劑的成分。如果不知道它的成分的話,則應當要選擇其它成分已知的清洗劑。也可以參考食品法規。生產商要確保清洗劑供應商能將清洗劑配方的關鍵變更的信息通知他。
7.10 分析方法
7.10.1 在進行清洗驗證之前,應當要驗證所用的分析方法。
7.10.2 用于檢測殘留和污染物的分析方法應當要對待測物質有選擇性,并要有良好的靈敏度,能檢測清洗的清潔程度。
7.10.3 分析方法需和所用的取樣方法結合起來進行考察,確定污染物是否能從設備表面回收,回收率和回收效果是否始終如一。在根據樣品結果做出任何結論之前必須做好這項工作。取樣方法的不合理,也可能會導致結果不合理。
7.11 建立限度
7.11.1 制藥企業應當要根據所使用的物料及它們的治療劑量來選擇產品的殘留限度。這個限度應當是切合實際的,可達到的且可確證的。
7.11.2 限度的設定可從以下幾個途徑入手:對所有產品進行清潔驗證,將產品分類,然后找出具有“最差條件”的產品;對可能存在風險進行分類(比如,按照易溶的產品,(含量)規格相近的產品,毒性產品,難檢測的產品進行分類),(來制定限度)。
7.11.3 產品殘留的累積量應當要符合指定的合格標準,比如說,如下這三個合格標準中最嚴格的一個:
(a) 不超過正常治療量的 0.1%。
(b) 在其它產品中的殘留量不超過 10ppm。
(c) 在用清洗程序清洗之后的設備上不應有可見的殘留。加樣研究確定在何濃度下活性成分是可見的。
(d) 對于某些過敏性物質,青霉素,頭孢菌素或類固醇和細胞毒素等,其限度應當要低于目前最好的分析方法的檢測限。實際上,這意味著需要用專用車間來生產這些產品。
7.11.4 如果不能確保污染物在整個系統中是均勻分布的。則假設污染物殘留能從設備表面均勻的去除是不對的,也不能假設污染物僅存在于第一批中。
7.11.5 在確立殘留限度時,僅僅考慮主要的反應物是不夠的,因為化學變異產物(降解物質)可能更難去除。
8. 術語表

本文件中所用到的確認和驗證相關術語,若在現行 PIC/SGMP 指導文件中沒有對其進行解釋,則在本文件的結尾處會有其解釋,如下:

變更控制
變更控制為一正式系統,各相關部門的指定人員根據該系統對擬進行的和已進行的可能會,影響到驗證狀態的變更進行評估。其目的在于確定是否需要采取措施確保系統處在一驗證過的狀態。
變更管理
變更管理為一正式性略低于變更控制的方法,一般被用于項目的最初規劃和設計階段。在復雜項目的設計階段,很多公司選擇直接采用變更控制系統。其優點在于有正式性,更準確的記錄和文件及強的可追溯性和可靠性。
試運行
試運行是個工程術語它包括將一系統或子系統移至一將應用于藥品生產的地點所涉及的方方面面。試運行涉及安裝確認(IQ)和運行確認(OQ)的所有基本要求。
同步驗證
在銷售產品的日常生產過程中進行的驗證。
關鍵變量研究
關鍵變量研究旨在測量合格操作設備或車間的關鍵變量(參數),并確保它們的運行都在控制的限度內。這些變量有,壓力,溫度,流速,時間等。
安裝確認(IQ)
安裝確認是進行一系列測試,并將這些測試記錄在案,以確保生產中所用的設備(比如,機器,測量設備等)是適用的,安裝正確的,且能根據所確立的標準運行。
檢測限
被分析物在樣品中能被檢出但不需要對其進行準確定量的最低量。通常,檢測限是限度實驗的一個參數。
定量限
在所述實驗條件下,在指定的精密度和準確度下,被分析物在樣品中能被定量分析的最低量。
運行確認(OQ)
運行確認為一書面確認,它確認了該系統或子系統在整個所預期的操作范圍內能很好地運行。
工藝驗證
工藝驗證為一書面確認,它確認了整個系統在其正常的操作環境下能正常地運行。
有時也用性能確認(PQ)這個術語。
:也可通過一系列的測試對工藝進行驗證,形成文件已確保通過指定的工藝生產的制劑符合所有的要求。這也可被稱之為產品確認。
管路&儀器圖
工程示意圖,說明了設備,維修,物流,車間控制和預警系統之間的相互關系。管路設施圖也為每個標識性記號和標簽提供了參考。
事先確立的合格標準在進行檢測前所指定的合格標準,用于檢測結果的評估以論證移交要求測試階段的符合性。
車間功能規格
對系統(車間)或系統組件(設備)的功能,標準和允許的偏差進行文件說明的規格并定義了設備的運行能力。
工藝能力研究
工藝能力研究是一統計方法,它對工藝數據和規格限度的上下限進行了比較。
前驗證
建立書面文件,證明生產中所用工藝,程序,系統,設備或機器是能符合其預先規劃好的驗證方案中聲稱所能實現的程度的。
確認
確定和設備功能相關的屬性,并為這些屬性設定一定的限度和限制。
回顧性驗證
根據已有的生產,檢測和控制批數據對一已進行銷售的產品的工藝進行驗證。
再驗證
重復進行的驗證,確保根據變更控制程序進行的工藝/設備上的變更不會對工藝特點和產品質量產生負面影響。
靈敏度
在一定的精密度下,分析方法反應組分濃度細微變化的能力。
模擬產品
和驗證產品物理性質非常接近的產品,有時候根據實際情況,要求化學性質也要接近(如:粘性,粒徑,pH 等)。在很多情況下,空白產品批就能符合這些要求。
驗證主計劃
公司驗證工作項目的相關信息文件。它要詳述所用進行驗證工作的細節和時間安排。還需說明相關的職責。
驗證方案
書面計劃,說明應如何開展驗證工作,包括參數,產品特點,生產設備和判斷點。
驗證報告
驗證報告是報告驗證文件,驗證資料和所得結論的文件。
最壞情況
一個或一系列條件,包括了SOP中運行限度的上限和下限,最壞情況和理想情況相比會最大程度地引起產品或工藝的失敗。但是這樣的條件不應該總是導致產品或工藝的失敗。

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藥徒
沙發
發表于 2019-6-27 15:46:56 | 只看該作者
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藥徒
板凳
發表于 2019-6-27 16:43:20 | 只看該作者
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藥徒
地板
發表于 2019-6-28 09:41:55 | 只看該作者
謝謝提供分享
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藥徒
5#
發表于 2019-6-28 14:08:22 | 只看該作者
正需要學習,太感謝了
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藥徒
6#
發表于 2019-6-28 15:17:23 | 只看該作者
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7#
發表于 2019-8-2 21:28:47 | 只看該作者
謝謝分享,收藏學習!
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8#
發表于 2019-8-4 08:27:38 來自手機 | 只看該作者
好好學習了!謝謝
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9#
發表于 2019-9-25 10:54:37 | 只看該作者
感謝分享.得認真看一下了
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藥徒
10#
發表于 2019-9-27 11:19:04 | 只看該作者
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