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[藥學研究] 活性化合物篩選技術之分子對接技術

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分子對接技術是一種完善的藥物設計方法,它依據配體與受體作用的鎖鑰原理,研究小分子與蛋白受體之間疏水、靜電、氫鍵、π-π堆積等相互作用的計算機模擬技術。該技術在藥物研究領域發揮了重要的作用,為先導化合物發現和先導化合物優化提供了有效的工具。

在藥物開發的早期階段,藥物研發工作者首先需要找到一種先導化合物,簡單的方法如從文獻或者競爭對手的化合物為先導物,然而這種方法仍然會碰到要求治療的靶分子沒有已知配體的情況。此時,憑經驗或者運氣隨機進行化合物篩選成為發現先導化合物的途徑。

后來隨著組合化學、合理藥物設計和高通量藥物篩選等新藥開發技術的不斷發展,新的先導化合物發現步伐明顯加快。高通量篩選技術應用了基因科學、蛋白質科學、分子藥理學以及微電子技術等多學科理論和技術,以及與疾病有關的酶和受體作為靶點,對天然和合成化合物進行活性檢測并在此基礎上進行化合物篩選。該技術的應用極大地提高了對目標分子、活性物質以及藥物的篩選速度,具有微量、快速、靈敏和準確等特點。簡而言之,就是通過一次實驗可以獲得大量有價值的藥物信息。然而高通量藥物篩選結果雖然多數情況下能夠提供樣品化合物作用機制的信息,但并不能完全證明它對某種疾病具有防治作用。

計算機科學技術的飛速發展為運用計算機進行藥物的虛擬篩選成為了可能,廣泛用于活性化合物篩選研究上。以分子對接為理論模型的計算機藥物篩選的研究是以藥物作用靶點的三維結構為基礎,將三維結構庫中的小分子自動對接到受體結合腔中,通過衡量小分子與受體間的相互作用能,篩選出有利于分子間相互作用的化合物進行研究。醫藥研發外包服務公司美迪西可以為客戶提供涵蓋各種靶標和疾病領域的藥物研發服務,包括從活性化合物發現、靶標驗證、先導化合物優化到臨床前候選藥物的選擇。

1、分子對接技術可以用于石菖蒲抗抑郁活性化合物篩選

有研究者用分子對接技術篩選石菖蒲中抗抑郁的活性成分[1]。方法通過檢索傳統中藥藥理數據庫(TCMSP)得到石菖蒲的所有化學成分,結合口服生物利用度,篩選出65個候選化合物。以單胺氧化酶A、多巴胺轉運體、五羥色胺轉運體和組胺H1受體為抗抑郁藥物作用靶點,采用AutoDockVina分子對接軟件,探索候選化合物與上述靶點的親和力以及結合方式。

結果發現石菖蒲中有18個化合物能與上述4個靶點結合,其中有4個化合物能與4個靶點發生結合,有3個化合物能與2個靶點發生結合,其余11種化合物能與1個靶點發生相互作用。結論分子對接技術可以為石菖蒲抗抑郁活性成分的確定和分子機制研究提供參考,為發現新型抗抑郁中藥單體和先導化合物提供研究方向。

2、分子對接技術可虛擬篩選野菊花黃酮抗炎活性

雖然有研究和文獻表明野菊花黃酮類成分有明顯抗炎活性,但其藥效物質基礎和作用機制尚未明確[2]。有研究者應用分子對接技術虛擬篩選野菊花黃酮抗炎活性的藥效物質。方法搜集現已分離鑒定的34個野菊花黃酮類化合物組成配體數據庫,選擇IκB激酶β(IKK-β)、p38、環氧合酶2(COX-2)、腫瘤壞死因子(TNF)等4個與抗炎活性密切相關的靶點組成受體數據庫,應用DiscoveryStudio3.0(DS3.0)軟件進行分子對接。

結果通過分子對接虛擬篩選,篩選出打分總分高于閾值的黃酮類化合物共11個。結論對比分析了原配體與野菊花黃酮作用于各靶點的主要活性位點,初步推斷了野菊花黃酮抗炎活性的作用機制,為研發抗炎制劑類藥物提供了一定的參考。

總之分子對接技術在活性化合物篩選上的應用很多,作為一種有效的先導化合物發現方法,分子對接技術已經被廣泛應用與藥物研究領域。在化合物篩選上,分子對接技術可以用于化合物與蛋白質相互作用模式的預測來縮小活性化合物的篩選范圍,而且分子對接方法的優勢在于各種化合物數據庫中的分子均是已知化合物,且相當大一部份可以通過購買得到或根據已知的合成路線合成,可以較快地進行后續的藥理測試。

[1]基于分子對接技術石菖蒲中抗抑郁活性成分的篩選[J].

[2]野菊花中黃酮類成分抗炎活性的虛擬篩選[J].


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